El precio a pagar por la inmortalidad

David Sinclair, un genetista de la Facultad de Medicina de Harvard, dice que la senescencia, el envejecimiento, no debe ser vista como una consecuencia natural de hacerse mayor, sino como una enfermedad en sí misma. Esto tal vez no sea toda la verdad y nada más que la verdad, pero nos hace pensar. ¿Qué es una enfermedad? ¿Qué es lo que la ciencia llama envejecimiento? ¿Por qué envejecemos? ¿Comprender este porqué nos ayuda a enfrentarnos al cómo?

Desde Aristóteles, los humanos han especulado sobre los componentes involucrados en el declive del cuerpo humano con la edad. Lucrecio Caro, un filósofo romano, argumentó que el envejecimiento y la muerte son beneficiosos porque dejan espacio para la próxima generación. Ahora que la ciencia forma parte de la filosofía, ¿hemos hecho algún progreso en probar o refutar su conjetura? Para los biólogos, el concepto de envejecimiento sigue siendo un «problema» sin resolver. Y lo llamamos «problema» porque todavía se discute cómo se define y se entiende en relación con el pilar básico de toda la biología: la evolución. Pero, como veremos, el argumento de Lucrecio ha persistido entre los biólogos que más tarde han dado en examinar su idea a la luz del paradigma evolutivo.

Tanto si eres una medusa inmortal, un pino que puede vivir cinco mil años, un elefante que vive hasta los sesenta años, un salmón que vive hasta los siete, ratones que viven dos años, una mosca que vive un mes o una bacteria que vive veinticuatro horas, en alguna etapa de tu ciclo de vida mostrarás signos de envejecimiento. Empezarás a envejecer y, en la mayoría de los casos, luego morirás. Pensamos en esta secuencia como causa y efecto: el envejecimiento lleva a la muerte. Pero ¿podría ser en realidad al revés? En la historia de la búsqueda viva de respuestas para entender la senectud, una de las primeras ideas tuvo mucho que ver con la noción misma de la muerte: la inevitabilidad de la muerte como explicación del envejecimiento.

Esta idea, aunque había aparecido antes, la desarrolla con mayor profundidad en 1880 un biólogo llamado August Weismann. Se preguntó por qué, considerando la selección natural, el envejecimiento existe, si este reduce la capacidad de un individuo para dejar descendencia o para criarla y eso sería un contrasentido evolutivo. Para Weismann, la clave estaba en la diferencia entre las células germinales y las células somáticas. Es decir, su razonamiento se basaba en diferenciar y considerar de forma aislada, por un lado, las células germinales que son utilizadas por los organismos con reproducción sexual para transmitir sus genes a la siguiente generación y, por otro, las otras células del organismo. La idea de Weismann era que en los organismos multicelulares existe una parte funcional, el soma, que son los diferentes tipos de células no germinales, los tejidos y los órganos que estarían destinados a morir. De esta manera serían como una armadura, el equipo de batalla que permitiría que las células germinales se reproduzcan y sobrevivan a través de las generaciones. 

La idea de que las células somáticas son desechables —a pesar de que, como las células germinales, contienen información genética— llevó a nuestro biólogo a una nueva pregunta: si en realidad se pueden generar continuamente nuevas células somáticas y «rejuvenecer» el organismo de esta manera, ¿por qué los organismos no lo hacen y evitan morir? ¿Por qué, en la mayoría de las especies, no se puede reparar nuestra armadura casi infinitamente? Bajo la perspectiva de la selección natural, ¿no sería ventajoso que un organismo tuviera la posibilidad de producir gametos eternamente, manteniendo una armadura intacta, y por lo tanto tener más ventajas que cualquier otro mortal?

Sin saberlo, Weismann estaba tocando al mismo tiempo diferentes aspectos de la teoría de la evolución que generarían controversia en los siguientes años. Pero su hipótesis era relativamente simple: debería haber una selección contra los individuos más viejos que justificase por qué mueren. Para Weismann, todos los individuos de una población compiten entre sí por la supervivencia y la reproducción, incluida la competencia entre los miembros más jóvenes y los más viejos. Que sobreviviesen los mayores en detrimento de que lo hicieran los jóvenes, según Weismann, sería una tragedia para la especie, ya que significaría que los recursos se desplazan hacia la población menos saludable, quitándoselos a los individuos más jóvenes, que son a su vez los más fértiles en potencia. Y esto traería un tremendo coste para el grupo en términos de éxito reproductivo y supervivencia de la especie. 

La idea de Weismann se parece mucho a la de Lucrecio Caro, pero ahora en un contexto evolutivo. Según él, la selección natural habría favorecido la aparición del fenómeno del envejecimiento, que estaría mediado por una serie de genes asesinos que se expresarían cuando el individuo es mayor, por el bien de la especie. El envejecimiento y la muerte habrían evolucionado como una «adaptación» para eliminar a los individuos más viejos, dejando los recursos a los más jóvenes, que podrán aprovecharlos mejor y reproducirse con más eficiencia y así transmitir sus genes a las generaciones siguientes. El principal problema es que la evolución no funciona así. El «bien de la especie» no es una presión evolutiva. 

Weismann apelaba a la selección del grupo. Y este es un concepto muy mal entendido y usado erróneamente para interpretar el funcionamiento de la evolución, incluso hoy en día. La idea de Weismann era que los genes que se expresan a una edad posterior y causan la muerte serían seleccionados y difundidos en la población debido a una hipotética ventaja grupal, a pesar de ser desfavorable para los individuos. Pero la verdad es que la selección natural es generalmente más efectiva cuando opera a nivel individual. La selección, de hecho, no depende tanto de la «supervivencia del más fuerte», como asume la cultura popular, sino que es un proceso derivado del éxito reproductivo diferencial de cada individuo, que provoca un cambio en la composición genética de la población en la siguiente generación. Y una adaptación es una característica hereditaria de un individuo que aumenta la eficiencia reproductiva cuando se compara con individuos sin esa característica. Como veremos, aunque a priori parezca sencillo comprender cómo funciona la selección natural o determinar qué es una adaptación, en realidad tienen su intríngulis. Pero incluso si Weismann tuviera razón y de alguna manera los individuos mayores fueran una carga para la población, la senescencia podría explicarse por cualquier otro mecanismo que no fueran los genes asesinos, aunque ciertamente serían menos dignos de una película de ficción.

Al margen del sinsentido evolutivo, otro gran error del enfoque de Weismann es que se trataba de un argumento circular. Asumió que los individuos más viejos dejan peores descendientes para explicar que son seleccionados en contra y que por eso se expresan estos genes de envejecimiento que los matan. Explicaba el envejecimiento, por lo tanto, desde el propio deterioro de los individuos, sin poder responder a por qué comienza ese envejecimiento, ni cuándo, ni por qué es variable entre especies.

En resumen, Weismann planteó la idea de que la muerte es la clave de nuestra inmortalidad genética (en el sentido de que nuestra información genética permanece en el pool genético de la especie). Aunque en muchos aspectos se ha demostrado que su enfoque es erróneo —además de las ideas mencionadas, por asumir una barrera impermeable entre la línea germinal y la somática, o por el supuesto de que la línea germinal no envejece—, Weismann comprendió la existencia de implicaciones evolutivas en las diferencias entre las células transmisoras de información y las células funcionales. Y, aunque esto ya esbozaba una relación entre la idea de la reproducción y el envejecimiento, no será hasta treinta años más tarde cuando veamos una integración más profunda entre estos dos aspectos.

La idea de que la selección natural podría estar detrás del envejecimiento inspiró a muchos biólogos evolutivos que trataron de encontrar mejores explicaciones. Una de las riendas la tomó el matemático Ronald Fisher, uno de los fundadores de la genética de poblaciones, que aportó los primeros argumentos sólidos para explicar la relación entre el envejecimiento y la muerte. Fisher se centró en la idea de que la selección natural actúa sobre aspectos de gran «valor», y específicamente de gran valor reproductivo. A una persona en la adolescencia le quedaría mucho valor reproductivo por dar, debido a su fertilidad, mientras que a una mujer menopáusica no le quedaría ningún valor reproductivo. Por lo tanto, no actuaría una selección sobre la mujer en el periodo de la menopausia y presentaría un fenotipo —un rasgo observable que además es heredable— envejecido, simplemente porque las presiones evolutivas en contra serían muy débiles como para que hubiera evolucionado un fenotipo resistente a ese envejecimiento.

Todas las etapas del ciclo vital de los individuos, para Fisher, habrían sido moldeadas por selección natural, según la magnitud del valor reproductivo de los individuos en un momento dado, desde la mortalidad infantil hasta el envejecimiento, pasando por las etapas reproductivas. Y esta teoría coincide con algunos de los sucesos de la vida en muchas especies. Así, las tasas de mortalidad más bajas se observan al llegar a la edad reproductiva, cuando los individuos tendrían mayor valor reproductivo. Y la probabilidad de morir va aumentando paulatinamente desde ese punto hasta que mueren, mientras que, inversamente, el valor reproductivo iría disminuyendo.

Uno de los problemas del razonamiento de Fisher es que, como el de Weismann, también tiene circularidad. Su razonamiento partía de que la mortalidad, que es un reflejo de la senescencia y el aumento de la probabilidad de muerte natural, aumenta con la edad porque el valor reproductivo disminuye y no al revés. Pero ¿por qué hay una disminución del valor reproductivo con la edad, en primer lugar? Ciertamente, el valor reproductivo debería disminuir con la edad en los organismos con vida finita, es decir, donde existe la muerte natural, y donde la fisiología del organismo, que incluye la fertilidad, también decae con la edad; es decir, donde hay envejecimiento. Pero las preguntas de por qué los ciclos de vida tienen un límite y por qué se produce el envejecimiento siguen sin resolverse con esta idea. El aporte de Fisher —la correlación entre el valor reproductivo y el envejecimiento— fue sin duda un avance en la comprensión de los mecanismos que intervienen en la evolución por selección natural, así como en la profundización del componente evolutivo del fenómeno del envejecimiento, pero la relación entre estos dos factores seguía sin explicarse.

Medawar, un zoólogo británico, entre muchas otras cosas, propuso un hipotético experimento para salir del argumento circular del razonamiento de Fisher. La clave era distinguir entre la muerte por causas naturales y la muerte por causas accidentales. En la práctica, se trata de dos conceptos difíciles de aislar, ya que los casos de muerte natural implicarán comúnmente una interacción con factores accidentales. Pero Medawar propuso que, aunque tuviéramos una población en la cual los organismos no mueren ni envejecen —es decir, aunque no aumentara la probabilidad de morir en función de la edad—, el número de organismos adultos disminuiría con el tiempo debido a las muertes causadas por factores externos, como catástrofes u otras condiciones ambientales, depredadores, enfermedades causadas por otros organismos, etc. Así, los organismos muy viejos serían escasos incluso en especies no envejecidas. Aun si los individuos tuvieran un estado de salud más o menos similar a los veinte que a los doscientos años, la muerte accidental sigue imponiendo un límite a la duración de la vida de los organismos, y este aumento acumulativo de la probabilidad de morir causaría una reducción del valor reproductivo.

¿No parece una explicación elegante para enmendar el argumento de Fisher? Para Medawar, la muerte accidental es la razón por la cual las presiones de selección son más débiles con el paso del tiempo y la razón por la que la senescencia y la muerte natural son «permitidas» por la selección natural. Parece simple, pero al hacer de la muerte accidental la causa evolutiva última de la disminución de las presiones de selección en la edad adulta, se evita el argumento circular de Fisher. En otras palabras, las poblaciones se enfrentan a tasas de mortalidad impuestas por factores externos, que son los que han hecho que los organismos tengan una duración de vida finita y que los valores reproductivos disminuyan con la edad.

Imaginemos que este razonamiento es correcto. Aún no sabríamos cómo, entonces, la disminución de las presiones selectivas explica la aparición de la senescencia. Esto se explica normalmente dentro del concepto de «competencia alélica». Imaginemos que tenemos una mutación que, cuando se expresa, causa la muerte inmediata del individuo. Ahora imaginemos que este alelo mutado se expresa unos días después del nacimiento del individuo. En esta situación, la mutación mataría a su portador a una edad temprana, antes de que se reproduzca. No podría ser transmitido a una segunda generación. Al matar al organismo antes de que pueda reproducirse, la mutación es prácticamente «suicida». Por esta razón, las presiones de selección serían muy fuertes contra esta mutación, lo que dificultaría su fijación en la población.

Ahora imaginemos esta misma mutación, en el mismo gen, pero que solo se expresa en edades más adultas, cuando la mayor parte o la totalidad de la reproducción ya ha tenido lugar, es decir, cuando el valor reproductivo del individuo es bajo. En este caso, los individuos portadores de la mutación letal todavía pueden sufrir las consecuencias, pero la verdad es que las presiones de selección pueden ser muy pequeñas. La mayoría de los individuos podrían haber logrado ya reproducirse y, con ello, la mutación letal podría haber sido transmitida a las generaciones siguientes antes de que pudiera matar al portador original. Como consecuencia, a edades avanzadas, ni los fenotipos que son ventajosos para el individuo se seleccionan a favor, ni los que muestran efectos negativos se purgan del fondo genético, porque, en teoría, no afectan al fitness, al éxito reproductivo. Es decir, esas mutaciones se irían acumulando con el tiempo, y la selección natural no puede eliminarlas. Pero incluso si se produce una mutación temprana, en la etapa reproductiva, el fenotipo puede aún no ser seleccionado o sufrir mayor o menor presión si por alguna razón extrínseca la tasa de mortalidad es alta. En este caso, los individuos que podrían expresar el fenotipo probablemente ya estarían muertos. 

El envejecimiento y la muerte natural serían entonces procesos genéticos derivados de la evolución, pero no adaptaciones en sí mismas. Serían el resultado de la disminución de las presiones de selección con la edad y de no poder eliminar mutaciones deletéreas expresadas en edades en las que los individuos tienen más probabilidades de morir debido a factores externos.

Sin embargo, puede haber alternativas a esta idea de la senescencia debida a una expresión tardía de los efectos nocivos que se acumulan gracias a una presión de selección más débil. Entre ellas tenemos las que explican la ausencia de silenciamiento o la permanencia de los genes implicados en la aparición de fenotipos perniciosos. Si la supresión de un gen tiene sentido, en teoría, ¿por qué encontramos genes que causan enfermedades como el cáncer, la diabetes u otras que se expresan relativamente tarde en el ciclo de los individuos? ¿Por qué siguen estando presentes en el genoma humano y en otras especies?

Hay varias explicaciones para esto. Una es que los alelos que tienen efectos negativos se propagan en la población porque en algún momento fueron ventajosos, pero los cambios en el medio ambiente o los cambios en el fondo genético los han hecho ahora inadaptados o perjudiciales. En este caso, se esperaría que sufrieran una presión en contra y que en algún momento se volvieran menos abundantes en la población, pero su presencia se explicaría por la lógica de Medawar: están presentes porque las presiones de selección son débiles.

Una segunda idea proviene del biólogo evolutivo George Williams. Williams indagó sobre el fenómeno por el cual algunos genes pueden expresarse en diferentes momentos y tener distintos efectos. Por ejemplo, los factores de crecimiento similares a la insulina en los mamíferos controlan la diferenciación de las células neuronales en las primeras etapas del desarrollo embrionario, y después del nacimiento regulan el crecimiento del cuerpo del bebé. Pero, además, pueden tener efectos antagónicos. Es decir, los mismos alelos implicados en la estimulación del crecimiento celular —necesarios para el crecimiento normal del individuo a edades tempranas— son también factores de riesgo para la diabetes y el cáncer en la edad adulta. El argumento de Williams era que, cuando un alelo tiene efectos antagónicos temporales, cuando existe un «conflicto de intereses», la selección natural está sesgada a favor de los jóvenes. Esta idea es muy interesante porque sugiere una explicación diferente —aunque no excluyente— para la evolución del envejecimiento. Implica que los alelos con efectos nocivos tardíos existen porque también tienen efectos ventajosos en edades más tempranas, no porque las presiones de selección sean más débiles en la edad adulta y no se puedan seleccionar en contra. Persisten en la población porque tienen efectos ventajosos en etapas más tempranas del ciclo de vida del individuo.

En cualquier caso, desde este punto de vista, el envejecimiento sigue siendo un subproducto de la evolución, debido a la acumulación de efectos nocivos tardíos. Pero, derivada de esta idea surge otra en torno a la existencia de presiones de selección que afectan a una conexión, o un trade-off, entre distintos caracteres. Por ejemplo, muchas especies pueden utilizar la ventaja que les daría una reproducción más temprana, pero pagando el precio de envejecer y morir antes. En el otro extremo, podemos encontrar que otras especies han evolucionado para crecer más y tener una mayor probabilidad de supervivencia y reproducción mantenida durante más tiempo, pero pagando el precio de retrasar la primera reproducción, lo cual implica mayor riesgo de morir por causas externas sin haber llegado a reproducirse. 

La mayor contribución de Williams fue la idea de que la selección natural a menudo encuentra el equilibrio partiendo de un compromiso entre funciones opuestas, como la reproducción y el crecimiento o el mantenimiento del cuerpo —la longevidad—. Adicionalmente, resulta que esto no es una característica exclusiva de la senescencia, lo cual es muy interesante.

Una cuarta idea incorporaría el peso de la degradación intrínseca de cualquier material para explicar la acumulación de daños a lo largo del tiempo. En realidad, se trata de una perspectiva que normalmente se considera opuesta a la idea de la senescencia como producto de la selección natural. Pero no tiene por qué serlo. Esta perspectiva interpreta el envejecimiento como el resultado de sucesos fisiológicos que podrían haberse prevenido. En esta línea encontramos estudios relacionados con el envejecimiento que van desde la degradación de los telómeros hasta los radicales libres o agentes reactivos liberados por los procesos metabólicos celulares habituales. Estos sucesos serían la causa de la aparición de mutaciones en las células somáticas y la acumulación de daños que producen, finalmente, la senescencia. Un ejemplo práctico sería la disminución de la concentración de unas coenzimas de reparación celular, como la que estudia Sinclair. Al menos en los ratones, esto parece estar relacionado con enfermedades como el cáncer, la diabetes o el Alzheimer. La principal diferencia entre las perspectivas puramente fisiológicas y la evolutiva está en el origen del daño. En un caso, la información estaría ahí desde el principio, pero se expresaría más tarde en el tiempo. En el otro, el daño se produce por una degradación intrínseca de todas las estructuras organizadas que tienen que hacer frente a una fuerza infinita que tiende a desorganizarse.

Pero, aunque desde un punto de vista mecanicista son diferentes, las dos perspectivas no son contradictorias ni excluyentes. Si el envejecimiento es el resultado —al menos parcialmente— de mutaciones en las células somáticas, se esperaría que la selección natural favorezca aquellos mecanismos que siguen reparando las células y evitando su aparición. Y la pregunta clave es: si las mutaciones son inicialmente evitables, y de hecho pasamos una buena parte de nuestras vidas lidiando con ellas de manera bastante efectiva, ¿por qué se acumulan en la edad adulta? Por ahora, solo puede explicarse por una menor eficacia de los mecanismos de reparación. Y esto ocurre porque nuestro sistema inmunológico envejece, lo que solo puede explicarse bajo la teoría evolutiva de la senescencia. El envejecimiento del sistema inmunológico también se produciría porque las presiones de selección son menores en edades más avanzadas. Esta ha sido la tesis de otro biólogo llamado Thomas Kirkwood, que explica el compromiso que existe, a la hora de asignar recursos, entre el mantenimiento de la línea somática y la inversión reproductiva.

Así que ahí lo tenemos: una rápida visión general de las teorías más prometedoras de las que disponemos sobre por qué envejecemos. El título de este ensayo adelantaba que podemos resumirlas diciendo que el envejecimiento es el precio que pagamos por maximizar nuestra inmortalidad. Pero no nuestra inmortalidad como individuos, sino como información genética que legamos en forma de descendencia. Aunque lo que pensamos que somos nosotros mismos al final perece —ya sea por accidente o por envejecimiento deliberado—, la información que fue usada para crearnos continúa en los genes de nuestros hijos. Envejecemos, entonces, porque nuestro comportamiento innato nos empujó a hacer algunos sacrificios para asegurarnos una mayor capacidad reproductiva en nuestra etapa más joven. No todo el mundo consigue ser inmortal. La forma más eficiente de ser inmortal es tener muchos hijos cuando somos jóvenes, pero para ello debemos pagar el coste de envejecer cuando seamos mayores.

¿Y qué hay de Lucrecio Caro? Él dijo que el envejecimiento surgía fundamentalmente del conflicto intergeneracional: los mayores necesitan hacer espacio para los jóvenes. Bueno, quizá acertó, sin querer, en que los mayores pueden hacer algo por sus jóvenes, pero no dejarles espacio. William Hamilton, al descubrir la idea de fitness inclusivo, nos permitió entender que nuestros ancianos sí hacen algo, en término evolutivos, por (sus) jóvenes. Pero eso tendremos que verlo en otra ocasión. En todo caso, Lucrecio no consideró que el viejo que debe hacer el sacrificio por el joven y este último podrían ser la misma persona. Nuestros mayores son la evidencia de un gran sacrificio que nuestro yo futuro hizo por nuestra propia versión joven del pasado que, a su vez, usó ese sacrificio para crear a los niños de hoy. ¿Y no es esa una conclusión moral, más o menos agradable, para una historia que surge de un mundo usualmente amoral como es el de la biología?